Sanità Per le donne al di sotto dei 55 anni il tumore al seno è la prima causa di morte: una patologia che nel mondo registra 1 milione di nuovi casi l’anno, 40.000 circa dei quali in Italia.

La Campania è purtroppo in prima linea nella battaglia alla patologia del secolo: ogni anno sono quasi 3.500 le donne campane che ricevono una diagnosi e 800 coloro che non ce la fanno, con un numero di decessi inferiore solo alla Lombardia.

A Napoli ospitati medici oncologi provenienti da tutta Italia per fare il punto sulle più recenti innovazioni nell’ambito del trattamento del tumore al seno, in particolare del tipo HER2 positivo, che rappresenta il 20-30% di tutte le diagnosi di carcinoma mammario. Una forma molto aggressiva, con una progressione più rapida e un’età di insorgenza più precoce.

Al professore Sabino De Placido ordinario di Oncologia Medica dell’Azienda Ospedaliera Università Federico II di Napoli, che ha partecipato al Congresso di Napoli, rivolgiamo alcune domande che riguardano la ricerca, le novità delle nuove terapie sempre più personalizzate, il trattamento chirurgico, la diagnosi e i fattori di rischio.

Professore De Placido, perché il tumore al seno del tipo del l’HER2 è considerato il più aggressivo?
L’Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 è un recettore presente sulla membrana di molte cellule e, in situazioni normali, ne regola la crescita e la proliferazione.
Quando però il gene HER2 viene iper-espresso, il numero dei recettori aumenta in modo anomalo, provocando una crescita cellulare incontrollata o maligna.
Negli ultimi decenni la ricerca scientifica è riuscita non solo a individuare una diagnostica ad hoc, ma anche e soprattutto a sviluppare efficaci farmaci a bersaglio molecolare, come trastuzumab, un anticorpo monoclonale che ha modificato significativamente la storia naturale del tumore mammario HER2 positivo.

Sempre più attenzione per la Qualità della Vita?
L’attenzione crescente alla Qualità della Vita delle pazienti con tumore al seno costituisce un aspetto sempre più importante che guida la ricerca scientifica nell’individuazione non solo di molecole più potenti e meglio tollerate, ma anche di formulazioni più agevoli e meno impegnative di farmaci di consolidata efficacia, come trastuzumab sottocutaneo, capaci di ridurre il tempo di somministrazione e dunque di permanenza delle pazienti all’interno delle strutture ospedaliere, un fattore indubbiamente stressante per le donne in terapia.
Secondo le evidenze scientifiche dello studio di Fase III, HannaH, che ha coinvolto 596 donne con tumore al seno HER2 positivo in fase iniziale, la formulazione di trastuzumab sottocutaneo è in grado di ridurre il tempo di somministrazione a 5 minuti, rispetto ai 90 della prima infusione e 30 minuti, delle somministrazioni successive, necessari con l’attuale somministrazione endovenosa.

Professore De Placido, una medicina sempre più personalizzata?
Alla luce delle evidenze scientifiche dimostrate, a breve saranno disponibili anche due nuove efficaci opzioni terapeutiche per le pazienti affette da tumore HER2 positivo in fase avanzata, che rispondono in modo efficace appunto all’esigenza di una medicina sempre più personalizzata: pertuzumab, un inibitore della dimerizzazione di HER2, in grado cioè di impedire al recettore HER2 di accoppiarsi ad altri recettori, di inibire la crescita cellulare e di indurre la morte delle cellule tumorali; trastuzumab-emtansine (T-DM1), un anticorpo-farmaco coniugato in fase sperimentale, in grado di legare trastuzumab e il chemioterapico DM1 utilizzando un linker stabile, capace di inibire la via di segnalazione cellulare HER2 e trasportare il farmaco chemioterapico direttamente all'interno delle cellule tumorali che iperesprimono il recettore HER2.

Soddisfacenti i risultati dello Studio Cleopatra?
In questo Studio Registrativo, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, le 808 pazienti trattate con pertuzumab in associazione a trastuzumab e chemioterapia, hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione di malattia significativamente superiore rispetto alle pazienti trattate solo con trastuzumab e chemioterapia.
Nello Studio di Fase II TDM4450g, in aperto, a due bracci, multicentrico e internazionale cui hanno partecipato 137 pazienti, trastuzumab-emtansine (T-DM1) si è dimostrato superiore per efficacia e sicurezza rispetto al trattamento con trastuzumab in associazione a chemioterapia, producendo una riduzione del 41% del rischio di peggioramento della patologia, con un incremento di 5 mesi della sopravvivenza libera progressione mediana e una significativa diminuzione degli effetti collaterali sia lievi sia gravi (46,4% vs. 89,4%).

Professore De Placido, è possibile prevedere una strategia terapeutica efficace basata solo sull’impiego della combinazione trastuzumab-pertuzumab?
Il motivo dominante degli ultimi due anni è stato quello di vedere associati con successo due farmaci biologici, promuovendo una sorta di polibioterapia: trastuzumab più pertuzumab è l’esempio di maggiore successo.

Ed è possibile in futuro fare a meno della chemioterapia, certo non sopportata dalle pazienti, ed utilizzare solo terapie biologiche per guarire i tumori?
Stiamo percorrendo questa strada. In un lavoro di cooperazione tra la nostra Università ed il Baylor College di Houston, pubblicato da Riviste Scientifiche, in un modello su topi è stato dimostrato che solo con più terapie biologiche, tra cui trastuzumab e pertuzumab è possibile guarire completamente i topi ai quali era stato trasferito un tumore esprimente HER2 e recettori ormonali.

Professore De Placido, testi più specifici per la diagnosi?
Oggi le donne con tumore al seno hanno la possibilità di sottoporsi a test in grado di identificare precocemente la sovraespressione dell’HER2 fin dal momento della diagnosi, e conseguentemente indirizzare le terapie.
Per determinare se il tumore è HER2 positivo o negativo si preleva una piccola parte del tumore, che viene analizzata in laboratorio: se il test risulta positivo vuol dire che sono stati riscontrati sulle cellule tumorali più recettori HER2.
Secondo la le linee guida dell’American Society of Clinical Oncology, il test HER2 deve essere effettuato su tutti i tumori mammari, anche perché fornisce al medico l’indicazione a terapie mirate.

Fattori di rischio

Anche se non è possibile indicare una causa precisa del tumore alla mammella, l’osservazione delle caratteristiche epidemiologiche della malattia ha permesso di identificare una serie di fattori di rischio:

• l’età, come dimostra il fatto che la maggior parte dei tumori (78% dei casi) è diagnosticata in donne di almeno 50 anni;

• la familiarità è un altro fattore di rischio accertato. La figlia, la sorella o la madre di una persona che abbia sviluppato un tumore alla mammella presentano una probabilità di ammalarsi più alta rispetto alla popolazione generale. Questa predisposizione non va confusa con l’ereditarietà, che interessa un numero molto limitato di casi;
• l’obesità e comunque uno stile di vita con alto consumo di alcol e alimentazione ricca di grassi;
• i contraccettivi orali e la terapia ormonale sostitutiva sono fattori che sembrano aumentare il rischio di sviluppare il tumore;
• l’inizio precoce del ciclo mestruale e relativo ritardo della menopausa sono da considerarsi altri fattori predisponenti;
• l’esposizione a radiazioni ionizzanti (radioterapia eseguita nell’area toracica).

Percorso terapeutico

Il trattamento del tumore al seno prevede oggi protocolli terapeutici che consentono di personalizzare la terapia e di ottenere risultati sempre più mirati e duraturi. Fino agli anni ’60 l’unica terapia era la mastectomia radicale, un’operazione che comprendeva l’asportazione della mammella, dei muscoli del piccolo e grande pettorale e dei linfonodi.
Una diagnosi precoce e screening periodico sono le armi più efficaci per combattere il tumore, uniti all’approccio integrato alla malattia: chirurgia, radioterapia e chemioterapia opportunamente utilizzate permettono di guarire un numero crescente di pazienti limitando gli effetti collaterali e garantendo una buona qualità di vita.

Le attuali opzioni terapeutiche

• Terapia primaria sistemica (neo-adiuvante): a seconda del tipo, della diffusione e della grandezza del tumore alla diagnosi iniziale, può essere utilizzata per ridurre la grandezza del tumore prima dell’intervento chirurgico di rimozione.
• Chirurgia: il tipo di intervento chirurgico effettuato dipende dallo stadio della patologia, dal tipo di tumore, dall’età e dallo stato di salute generale della paziente oltre che dalla scelta del chirurgo e della paziente stessa.
• Terapie post-chirurgiche: di solito l’intervento è accompagnato da terapie adiuvanti (post-operatorie) come radioterapia, terapia ormonale o chemioterapia per contribuire a migliorare le possibilità di sopravvivenza della paziente:

• la radioterapia espone il tumore a raggi X ad alta energia che distruggono le cellule tumorali ed è utilizzata come terapia post-operatoria per distruggere le cellule tumorali residue circostanti il sito originario del tumore;
• l’ormonoterapia consiste in un trattamento che blocca l’effetto di accrescimento del tumore dovuto agli ormoni femminili estrogeni. Gli anti-estrogeni sono usati sia come trattamento post-operatorio sia per le donne con tumore metastatico;
• la chemioterapia è utilizzata sia negli stadi iniziali sia in quelli avanzati.

Oggi il percorso terapeutico tradizionale (diagnosi-chirurgia-trattamento) si è modificato grazie all’evoluzione delle tecniche chirurgiche, dei trattamenti di chemioterapia, radioterapia e ormonoterapia e l’avvento delle nuove terapie con gli anticorpi monoclonali, farmaci rivoluzionari in grado di colpire con precisione le cellule malate, senza danneggiare quelle sane.

In questo contesto, la sinergia tra patologo (che è responsabile della determinazione delle caratteristiche biologiche della neoplasia) e oncologo è diventata indispensabile.

Sempre di più le scelte terapeutiche si basano sulle caratteristiche biologiche del tumore, soprattutto quelle che consentono di prevedere la maggiore o minore sensibilità della neoplasia a schemi terapeutici basati su farmaci ad attività endocrina, su chemioterapici o su farmaci “mirati”, quali il trastuzumab (anticorpo monoclonale umanizzato contro la proteina HER2), che ha mostrato un’efficacia senza precedenti nel trattamento del tumore al seno.